天正十年六月二日（1582年6月21日），消灭武田氏的势力后，德川家康被织田信长招待到安土城，部下嫌料理难吃，织田信长当场惩处主办人明智光秀。六月二日，明智光秀突然谋反，以迅雷不及掩耳之势包围京都本能寺，织田信长被迫自焚，史称本能寺之变（ほんのうじのへん）。织田信长一死，围绕政权落入谁手的问题各大名之间展开了激烈斗争。本能寺之变时德川家康正在堺市（又称“堺港”，现位于大阪府中部），因急取近道需经伊贺返回三河，期间由服部半藏正成、茶屋四郎次郎清延等护送平安回到三河，才免遭危难，后称“神君伊贺穿越”。此时羽柴秀吉在山崎之战（又称天王山之战）击败明智光秀。明智光秀逃亡至时小栗栖被专门猎杀落魄武士的农民刺杀。
回到领地后的德川家康，原本欲打着替织田信长复仇名义讨伐明智光秀，但被织田信长的家臣丰臣秀吉抢先一步，从而放弃进军京都转而坚定了东进的决心准备将来与丰臣秀吉分庭抗礼。德川家康不久发兵占领了甲斐，同时把手伸进了信州，后与后北条氏交战，最终与北条军达到和睦状态（天正壬午之乱）。
至天正十一年（1583年）前后，德川家康已先后把三河、远江、骏河、甲斐及信浓南部地区纳入自己的势力范围，成为拥有一百万石实力的大大名。当时东海道地区兵农分离进行得很缓慢，还没有像大内氏和北条氏那样形成大名的城下町，家臣和自己的封地还紧密地联在一起，因此要控制家臣必须牢牢地控制住土地。鉴于这种情况，德川家康当时对所属家臣一律采取给予封地的形式，通过土地这个纽带来控制家臣。
这一时期德川家康也很重视发展领内的工商业。早在三河国时他就把三河的小山新市作为“乐市”，免除各种税役。迁入浜松后，他又整顿了各种工商业团体。征服甲斐后，统一了通过甲斐全境的度量衡，招揽外地商人到三河、远江进行贸易。通过这些措施，德川家康不仅稳定了对新领地的控制，而且增强了经济实力。
在织田信长死后，织田家主要分为两派，分别以丰臣秀吉（とよとみひでよし）和家老笔头柴田胜家为首。天正十一年（1583年）丰臣秀吉在贱岳合战大败柴田胜家，不久攻下了胜家的居城北之庄城，接着与织田信长次男织田信雄同盟消灭了织田信长三男织田信孝的势力。天正十二年（1584年），织田信雄与丰臣秀吉决裂，德川家康遂与织田信雄维持同盟，以保持他与丰臣秀吉对决的正义性，因为他是以保护织田信长之子的名义对抗丰臣秀吉的。同年，丰臣秀吉出兵，两军在尾张国的小牧和长久手交战，史称小牧·长久手之战（こまき?ながくてのたたかい），丰臣秀吉军十二万余，德川家康织田信雄联军约三万，因为丰臣秀吉突袭别动队为德川家康识破，因而丰臣军阵亡池田恒兴、森长可、池田元助。
战况对德川军有利，其后丰臣秀吉无意再打而退兵，改为攻打织田信雄的伊势国，织田信雄向丰臣秀吉投降。不久，德川家康突然向丰臣秀吉提出讲和，因为织田信雄投降，因而失去了与丰臣秀吉决战的意义。并将年仅十二岁的次男德川秀康送往大坂城作为人质，但仍与丰臣秀吉保持着不敌不臣的关系。随后，丰臣秀吉在越中迫使佐佐成政投降，又平定了纪伊国的杂贺众，还在四国征伐中取得胜利。德川家康方面，派遣大久保忠世及鸟居元忠攻打上田城，被真田昌幸击败。此外德川重臣石川数正突然投奔丰臣秀吉。在众多对德川家康不利的情况下，丰臣秀吉尝试诱使德川家康成为其家臣。丰臣秀吉最初将他的妹妹朝日姬嫁给德川家康作为正室，德川家康却无意臣属；不过当丰臣秀吉将他的生母大政所送往冈崎城作为人质之后，德川家康感受到丰臣秀吉议和的诚意，因而决议臣属，十月二十六日到达大坂城，二十七日正式从属丰臣秀吉。而他在丰臣阵营也得到了丰臣秀吉的礼遇。
同年十一月，德川家康回到浜松城，接着将他的居城迁移至骏河的今川馆，并改其名为骏府城。丰臣秀吉征伐九州时，德川家康未被征调，摆脱了一次巨大的消耗。天正十七年（1589年）后北条氏拒绝臣服丰臣家，于是丰臣秀吉下令全日本大名讨伐北条。德川家康在支援战线上有不少功劳，最终北条氏在小田原城被包围一段时间后投降。关白丰臣秀吉就此统一日本。战后德川家康转封关东，领有相模国、伊豆国、武藏国、上野国大部、下野国小部、下总国、上总国（至关原之战时，约为二百五十五万七千石），改建江户城为居城。德川家康移封关东之事一宣布，内藤清成便奉德川家康令，率领大谷庄兵卫、村田右卫门等人，正式接受城池。天正十八年（1590年）八月初一，德川家康踏上了决定他后半生命运的江户土地。
虽然丰臣秀吉在两年后出兵朝鲜（文禄·庆长之役，ぶんろく?けいちょうのえき），但是丰臣秀吉允许德川家康不用出征，原因是扫平领地内的后北条氏残党。德川家康在战争期间只在名护屋城作守备的工作。期间德川家康对领土进行检地，并累积日后掀起全国大乱的关原合战的实力。
庆长三年（1598年），两次侵朝失败的丰臣秀吉病逝，继承人是只有六岁的无法理政的幼子丰臣秀赖。丰臣秀吉于病逝前设立的五大老和五奉行制度开始运行，德川家康为五大老首席。大坂城（即丰臣本家）的实权逐渐掌握在丰臣秀赖生母淀殿及其宠臣手中，丰臣家内部逐渐分裂为以淀殿为精神领袖，石田三成（いしだみつなり）为首的近江派（文吏派）和以丰臣秀吉正室北政所为精神领袖，福岛正则、加藤清正等武将为首的尾张派（武功派）两大闺阀，两派之间逐渐开始了明争暗斗。
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