伊莎贝拉也属于特拉斯塔马拉王室，两人是卡斯蒂利亚约翰一世的表亲。
两人婚姻时签署了明确的婚前协议，规定了共享权力，并共同使用座右铭“tanto monta, monta tanto”。
“伊莎贝拉与费迪南德是同等的。”
当伊莎贝拉于1474年继承已故兄弟的王位时，费迪南德便以妻子的名义成为卡斯蒂利亚国王。
最初，这对年轻的君主不得不与亨利四世的所谓女儿乔安娜进行内战，并迅速取得胜利。
当费迪南德于1479年继承父亲的阿拉贡王位时，卡斯蒂利亚王冠和阿拉贡王冠的各个领土在个人联合下实现了统一。
这些国家并未作为一个单一的单位正式管理，而是作为由同一君主统治的独立政治单位。
费迪南德和伊莎贝拉共同统治的头几年完成了对格拉纳达酋长国的西班牙征服。
收复失地运动并不是费迪南德和伊莎贝拉在那一年做出的唯一重要行动。
在1492年3月，君主们发布了《驱逐犹太人法令》（Edict of Expulsion of the Jews），也称为《阿尔罕布拉法令》（Alhambra Decree），该文件命令所有犹太人要么接受洗礼并皈依基督教，要么离开国家。
法令允许穆德哈尔穆斯林和皈依的马拉诺犹太人留在西班牙，同时驱逐所有未皈依的犹太人（大多数犹太人选择皈依或迁往奥斯曼帝国）。
1492年也是君主们委托哥伦布寻找通往亚洲的西航路线的年份，最终结果是西班牙人到达美洲。
在1494年，《托尔德西利亚斯条约》（Treaty of Tordesillas）将整个欧洲以外的世界分为葡萄牙和卡斯蒂利亚（西班牙）的征服和统治，划定了一条沿大西洋的南北线（前文已说）。
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费迪南德晚年的大部分时间都与法国历任国王就意大利控制权进行争执，这段历史被称为意大利战争（Italian Wars）。
1494年，法国的查理八世（Charles VIII）入侵意大利，将费迪南德的表弟兼继侄子阿方索二世（Afonso II）从那不勒斯王位上驱逐。
费迪南德与各个意大利王子和马克西米利安一世（Emperor Maximilian I）结盟，于1496年成功驱逐法国人，并将阿方索的儿子费迪南德二世（同名人物）扶上那不勒斯王位。
1500年，费迪南德二世去世后，其叔叔弗雷德里克（Frederick）继位，费迪南德与查理八世的继任者路易十二（Louis XII）签署协议，划分那不勒斯的领土，将坎帕尼亚（Campania）和阿布鲁佐（Abruzzi），包括那不勒斯本身，划给法国，费迪南德则占有普利亚（Apulia）和卡拉布里亚（Calabria）。
但协议很快破裂，在接下来的几年里，费迪南德的伟大将领冈萨洛·费尔南德斯·德·科尔多瓦（Gonzalo Fernández de Córdoba）为夺回那不勒斯与法国作战，最终在1504年成功。
“法国国王抱怨我两次欺骗了他。他在说谎，傻瓜；我至少欺骗了他十次以上。”
—— 费迪南德
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