同年十月，刘肇行幸长安，下诏寻求汉高帝功臣萧何、曹参的近亲，让他们继承封地，暗示群臣效仿二位功臣；同时诏令窦宪入长安伴驾，窦宪到达后，朝臣私下议论拜他时高呼“万岁”，尚书韩棱愤怒指责：“礼无人臣称万岁之制！”才止住了这场闹剧。十一月，刘肇祭祀汉高帝等西汉十一陵。十二月，班超制服西域的龟兹、姑墨、温宿等国的消息传来，刘肇下令复置西域都护，命班超担任此职，同时册封随行的龟兹国侍子白霸为王，派人护送他回到龟兹国继承王位。[] 同月，刘肇从长安返回京师洛阳。[]
窦宪以邓叠、郭璜为心腹，永元四年（公元92年）窦太后封邓叠为穰侯，而邓叠与弟弟邓磊、母亲邓夫人、郭举、郭璜相互勾结。其中邓夫人是窦太后的好友，郭璜在窦太后所居的长乐宫中任职，其子郭举时常入宫接受窦太后宠幸，他们便共同策划杀害刘肇。刘肇暗中了解到他们的阴谋[] ，便和兄长刘庆谋划起事。刘庆从小便和刘肇十分亲近，特别受到刘肇的恩遇，经常出入宫廷，留下住宿，与刘肇共议私事。刘肇即将采取行动，想得《汉书·外戚传》一阅，欲行汉文帝诛杀舅父薄昭、汉武帝诛杀舅父窦婴的故事[] 。但他惧怕左右随从，不敢让他们去找，便让刘庆私下向兄长千乘王刘伉借阅。
夜里，刘肇将刘庆单独接入内室密谋。刘肇还让刘庆向宦官郑众传话，让他帮忙在书中寻找皇帝诛杀舅父的故事。郑众劝刘肇即刻诛杀窦宪心腹郭举、郭璜等人，但刘肇认为窦宪领兵在外，恐生兵变，并未采纳郑众的建议。[]
永元四年（公元92年）三月，袁安薨逝。当时群臣不敢与窦氏抗议，唯独袁安坚定不移，在朝堂与窦氏顽固抗争十次以上，窦太后不听，群臣皆担心他的安危，而他却始终镇定自若[] 。刘肇和朝臣皆倚仗袁安[] 。袁安薨逝后，丁鸿接任大司徒[] 。
四月，窦宪回到京师洛阳。六月戊戌日，丁鸿借发生日食之机上书，暗示刘肇发动政变[] 。十几天后，刘肇以“到白虎观讲经”为理由，带着刘庆移驾北宫章德殿[] ，并让丁鸿担任三公之首的太尉，同时兼任卫尉，统领宫中禁军，控制南宫、北宫[] ，令执金吾和北军五校尉领兵备战，关闭城门，逮捕邓夫人、郭璜、郭举、邓叠、邓磊，将他们全部下狱处死[] ；并派谒者仆射收回窦宪的大将军印信绶带，将他改封为冠军侯，同窦笃、窦景、窦瑰一并前往各自的封国。刘肇顾及窦太后而没有明确处决窦宪，却选派严苛干练的封国宰相监督他。在确认窦宪、窦笃、窦景到达封国后，勒令他们自杀[] 。
刘肇掌权后，立即清理窦氏残党余孽。凡是依仗窦家的关系而做官的，统统被罢免回家。
永元之隆
在一举扫平了外戚窦氏的势力后，刘肇开始亲理政事，每日上朝听政，深夜批阅奏章，从不懈怠，史称“劳谦有终”[] 。当时各郡国前后进献的祥瑞多达八十一处，刘肇却自称德行浅薄，又觉得祥瑞不切实际，于是都隐没起来而不宣扬。[]
经营西北
永元五年（公元93年），北匈奴於除鞬单于叛乱，刘肇派任尚将其讨灭[] 。同年，南匈奴单于安国叛乱，被骨都侯喜斩杀[] 。
永元六年（公元94年）七月，班超大破焉耆国、尉犁国、危须国、山国，并斩杀了焉耆、尉黎两国国王，将其首级传至洛阳[] 。从此西域降服，汉朝的威势延及帕米尔高原以西的五十多个国家，这些国家纷纷向东汉送纳质子表示臣服[] ，其中西亚国家条支、安息以及远在洛阳四万里外的海滨国家皆翻译双方语言，遣使纳贡[] ，《后汉书》概括为“都护西指，则通译四万”[] 。十一月，鲜卑大都护苏拔廆在任尚的统领下大破北匈奴逢侯单于叛军，斩首一万七千余级[] 。
永元七年（公元95年），刘肇为了表彰班超与苏拔廆的功勋，下诏封班超为定远侯，苏拔廆为率众王。[]
内外政事
永元八年（公元96年）二月，刘肇册立贵人阴氏为皇后（即孝和阴皇后）。到永元十四年（公元102年）六月，他下诏废黜阴皇后，并于十月册立贵人邓绥为皇后。 由于邓绥“有丈夫之性”，刘肇便让她参与并知晓外朝政事[] 。
永元十四年（公元102年）春，安定郡兵攻灭烧何羌部落，西海（青海湖）与大小榆谷之地不再有羌人进攻的可能，刘肇便在其地设立西海郡，发兵驻守，将青海湖及大小榆谷之地纳入版图[] 。十一月，刘肇采纳司空徐防改革太学策试的建议[] 。
刘肇十分体恤百姓疾苦，多次下诏理冤狱、恤鳏寡、矜孤弱、薄赋敛，告诫上下官吏，要求他们反省造成天灾人祸的自身原因[] 。在他统治时期，东汉国力达到鼎盛，时人称为“永元之隆”[] 。
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元兴元年十二月二十二日（公元106年2月13日），刘肇病死于洛阳章德前殿，时年二十七岁。[] 刘肇驾崩后，他出生仅一百余日的儿子刘隆继位，即汉殇帝。
延平元年（公元106年）三月初五日，刘肇被安葬于慎陵（位于今河南孟津），定谥号为孝和皇帝，庙号为穆宗[] 。初平元年（公元190年），经有司奏请，汉献帝废除了刘肇在内的四帝的庙号[] 。
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